以下文章来源于火石创造 ，作者张新
多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，从发现至今已有超过百年的历史，作为药物应用也已超过70年。多肽是生物体内天然存在的生物活性物质，迄今在生物体内发现的已有上万种，作为激素 、神经递质 、细胞生长因子等信号分子参与体内众多生理功能，作为体内多肽不足的替代物。多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物 ，根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽 、多肽导向药物 、细胞因子模拟肽 、抗菌性活性肽、诊断用多肽等，主要用于哮喘、过敏、肝炎 、艾滋病、肿瘤 、糖尿病等疾病的治疗。
一、多肽药物市场情况
近些年，多肽药物作为国内外生物医药创新研发的重点领域，一直保持良好的发展前景 。多肽药物在全球生物医药市场中占比较小，但发展迅速，2019年全球多肽药物市场规模突破300亿美元，年均复合增长率保持在10%左右。根据Cortellis统计数据显示，截至2019年5月，全球多肽合成药物大概有1153种。
由于多肽药物研发难度高 ，价格比较昂贵 ，市场主要集中在北美和欧洲等发达国家，全球大型药企也加大对多肽药物的布局，如罗氏、辉瑞、赛诺菲等加大对多肽药物的研发 ，并通过收购、并购收获了不少上市药物 。不过随着2015年-2019年多肽专利药大量到期，仿制药大量上市 ，中国、印度等新兴经济体将与欧美国家争夺部分市场 ，多肽原料药厂家将受益于仿制药市场的增长 。
我国多肽药物起步较晚 ，市场较小，但增速远大于全球，2019年市场规模超800亿元 ，年复合增长率超过15% 。我国上市多肽药物约40种，其中有过半的品种实现了国产化 ，但进口产品仍占据主要市场。
国内从事多肽药物研发生产的企业数量较多 ，但规模小、市场集中度低，同业竞争激烈。随着国内加大对多肽药物的研发投入 ，以诺华制药 、美国赛生、瑞士辉凌和默克雪兰诺等为代表的外资企业虽然依旧占据一定优势，但本土翰宇药业 、至尊国际药业、地奥九泓、中肽生化、苏豪逸明和双成药业等企业也正在崛起。尽管我国在多肽原料方面已初具规模，但多为低于10个氨基酸的初级产品 ，高端多肽原料依然依赖进口。
二、多肽药物的特点
多肽药物与化药、蛋白药物相比，由于分子量介于两者之间，兼具了两者的一些特性，既具有小分子化药稳定性较好、纯度高、质量可控的特点，又具有蛋白药特异性强、生物活性高等特点。但由于工艺复杂 、难度较大 ，因此成本较高 。
表1 多肽药物、传统化学药物、蛋白质药物比较
资料来源 ：药学进展
多肽药物给药途径单一、不能口服。一方面，由于多肽药物受多肽酶的影响，易被降解、半衰期较短、稳定性较低；另一方面 ，由于多肽药物难以穿过肠粘膜，所以给药途径主要是通过静脉注射或滴注等方式。
三 、多肽药物制备方法
多肽药物主要通过动植物中提取、化学合成和基因重组三种方式来制备，其中以化学合成为主。目前，全球上市的多肽药物中90%以上是通过化学合成制备。
1．从动植物中提取，是先用物理、化学技术对动植物组织进行初步处理 ，然后经过酶解或其他消解技术降解蛋白前体 ，最后利用溶剂将多肽进行提取。但由于动植物体内活性多肽物质含量很低 ，提取纯度较低，且存在潜在的生物安全风险，限制了在临床上的应用，技术正逐渐被淘汰。
2．化学合成方法主要有固相合成与液相合成两种 ，生产工艺复杂、步骤繁多 ，生产一个多肽分子有时超过百步工艺 ，大大增加了生产难度和生产成本 。
液相合成是将氨基酸或多肽配置成均相溶液 ，以N-保护氨基酸为起始氨基酸，将不反应集团进行保护，将反应集团进行活化 ，进行合成反应 ，逐步链接氨基酸残基 ，多肽合成后进行纯化，去除未反应物质。此方法也可以通过分段合成 ，每步纯化，最后再合成目标多肽药物的方式进行 。
固相合成是将第一个保护氨基酸的C端固定在树脂等固相载体上 ，依次与后续的氨基酸进行反应，延长肽链至目标长度，最后用酸将多肽从载体解离下来，并脱去保护集团，经过液相色谱纯化，得到目的多肽 。固相合成是目前应用最多的合成方法，由于提纯工程简单，易于自动化和半自动化生产，极大地推动了多肽药物的发展。
随着化学合成技术的不断进步，国际上多肽长度最多已达到40个氨基酸。我国多数企业只能合成10个氨基酸以内的多肽 ，能达到20、30个氨基酸的企业还较少 。
3．基因重组法是利用DNA重组技术将目的基因进行载体构建，然后将载体转染到真核细胞或原核细胞内 ，表达目的多肽，然后进行提取、纯化。此法主要用于制备氨基酸数量较多的长肽 ，和具备一定空间构象的复杂多肽 。由于在体内合成，所含氨基酸为天然氨基酸，所以获得具有修饰的多肽时 ，需要在合成的多肽基础上经过进一步化学反应。
表2 三种多肽生产工艺比较
资料来源：东吴证券 、火石创造
四、多肽药物重点企业及重磅产品
相比国外 ，国内多肽药物起步较晚 ，但随着多肽药物良好的市场表现，除外企进入国内布局外，国内以恒瑞医药、复星医药、长春高新、丽珠集团 、通化东宝、健康元 、华东医药、乐普医疗等龙头企业也正大量跨界布局，同时诞生了翰宇药业、中肽生化 、至尊国际药业 、双成药业 、苏豪逸明 、圣诺生物等以多肽药物研发生产为主的特色企业 。部分多肽药物企业通过并购，拓展产业链，如瀚宇药业通过收购成纪药业，获得注射给药医疗器械，特别是其注射笔、注射架 、“二合一”等产品 ，与多肽药物相互结合，形成了原料药、制剂 、给药器械一体化的产业体系 ，极大提高了企业的市场竞争力。
全球上市的多肽药物大概有将近100种，主要集中在抗肿瘤、糖尿病、免疫调节、心血管疾病等慢性病的治疗上 ，合计占比约在80%以上 。主要销售额超10亿美元的重磅品种有格拉替雷、利拉鲁肽 、度拉糖肽、奥曲肽、亮丙瑞林、特立帕肽、艾塞那肽和戈舍瑞林等。
与全球市场不同，我国上市的40多种多肽药物主要集中在免疫调节、消化系统 、抗肿瘤三大领域 ，占比将近90%左右，其中免疫调节用药占总市场的一半以上 。我国市场较好的产品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新 、奥曲肽、生长抑素和亮丙瑞林等 ，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品。
五 、多肽药物发展趋势
通过多种方式增强多肽药物的稳定性。多肽药物的稳定性是制约其发展的一个重要因素，为了增强多肽结构的稳定性 ，科研人员致力于通过对多肽结构进行改造和增加屏障，来实现稳定性的优化。对多肽进行改造是将多肽改造成环型，修饰氨基酸骨架 ，插入非天然氨基酸，替换个别氨基酸，偶联聚乙二醇、脂质和蛋白质等结构，延长蛋白的半衰期，来增加多肽的稳定性 ，减少多肽药物的注射频率。
优化多肽药物递送系统 。口服给药系统：将多肽药物与促渗透剂等结合 ，增加肠粘膜的通透性，使多肽药物可以快速通过肠粘膜，被吸收进入血液，实现口服多肽药物的应用，但整体而言 ，口服效果要低于注射效果。2019年诺和诺德口服索马鲁肽获批上市，作为唯一的GLP-1类口服药物，对市场形成了冲击，但据临床数据显示，生物利用率仅有1%左右，且在服用时会受多种限制。尽管如此 ，随着研究的不断突破 ，口服多肽药物依旧是重要的研发方向。注射给药系统 ：主要是应用高分子物质对多肽进行包裹 ，阻隔多肽与蛋白酶之间的接触，对多肽起到保护作用，除了现在已开始应用的注射用微球，还有研究将多肽包埋于脂质体，通过静脉注射起到缓释效果。
小结
随着人口老龄化加速 、患病率持续上升等因素的影响，我国多肽药物市场空间巨大 ，虽然国产多肽药物与国际水平有较大差距 ，但受国家政策支持的影响，国内多肽药物研发进展迅速，将加快对进口多肽药物的国产替代。